近日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳、張小田教授牽頭開展的“卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和SOX一線治療產(chǎn)甲胎蛋白胃癌研究(CAP 06)”發(fā)表于《自然》子刊、國際知名醫(yī)學(xué)期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，簡(jiǎn)稱STTT，IF：40.8）¹。該研究曾在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤研討會(huì)(ASCO GI)上首次公布數(shù)據(jù)²。結(jié)果表明，恒瑞創(chuàng)新藥卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾”組合）和SOX(奧沙利鉑+替吉奧)一線治療產(chǎn)甲胎蛋白(AFP)胃癌顯示出有希望的抗腫瘤活性，安全性可接受?？陀^緩解率(ORR)達(dá)到66.7%，疾病控制率(DCR)為88.9%，中位無進(jìn)展生存期(PFS)為7.8個(gè)月，中位總生存期(OS)為18.0個(gè)月。

CAP 06研究發(fā)表于STTT

01研究背景

AFP是主要由胎兒的肝臟和卵黃囊產(chǎn)生的一種糖蛋白。出生后其合成受到抑制，血漿濃度穩(wěn)定于0~20ng/ml。但AFP在惡性腫瘤血漿濃度中明顯升高。高水平的AFP胃癌被稱為產(chǎn)AFP胃癌(AFPGC)，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)定義，以能檢測(cè)到AFP的表達(dá)(血清水AFP平異常升高，免疫組化AFP陽性)為主要特征和診斷標(biāo)準(zhǔn)。AFPGC的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)為1.3%-15%³，其具有獨(dú)特的臨床及病理特點(diǎn)，更具侵襲性，更容易發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差⁴。目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

既往研究表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和SOX或卡培他濱和奧沙利鉑(CAPOX)后序貫卡瑞利珠單抗和阿帕替尼維持，在胃或胃食管交界處(G/GEJ)腺癌患者中產(chǎn)生了有希望的ORR和PFS結(jié)果，并且安全性可耐受^5,6。然而，這種聯(lián)合治療AFP-GC患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)仍然很少。

該研究旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療在未經(jīng)治療的AFP-G/GEJ腺癌(AFP-G/GEJ)患者中的抗腫瘤活性、安全性和預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。

02研究方法

本研究是一項(xiàng)單臂、II期、多中心臨床試驗(yàn)(NCT04609176)，旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和SOX一線治療產(chǎn)甲胎蛋白胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者的抗腫瘤活性、安全性及生物標(biāo)志物變化。主要終點(diǎn)是基于RECIST v1.1確認(rèn)的ORR。次要終點(diǎn)包括DCR、PFS、OS、緩解持續(xù)時(shí)間、緩解時(shí)間及安全性等。

圖1. CAP 06研究設(shè)計(jì)

03研究結(jié)果

1基線及受試者分布

2020年12月4日至2023年8月4日期間，研究共納入36例患者。其中30例患者(83.3%)為男性。大多數(shù)患者臨床分期為IVB期(n=31，86.1%)。18例患者(50.0%)伴有肝轉(zhuǎn)移，17例(47.2%)伴有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，9例(25.0%)伴有腹膜轉(zhuǎn)移。中位血清AFP水平為739.8ng/ml(范圍：77.7-321847.0)。

表1. 患者基線情況

所有患者均接受治療。10例患者提前終止治療。26例患者(72.2%)完成4周期卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和SOX治療后，仍繼續(xù)接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼維持治療。截至數(shù)據(jù)截止日期，23例患者終止治療，其中疾病進(jìn)展15例，主動(dòng)退出4例，接受新抗腫瘤治療2例，另有2例患者因治療效果好轉(zhuǎn)手術(shù)。

2臨床療效

36例患者接受治療并進(jìn)行腫瘤療評(píng)評(píng)估，2例患者達(dá)到完全緩解(CR)，22例達(dá)到部分緩解(PR)，確認(rèn)的ORR為66.7%(95% CI：49.0-81.4)。DCR為88.9%(95% CI：73.9-96.9)。mDoR為8.4個(gè)月，至緩解時(shí)間(TTR)為1.4個(gè)月。

截至數(shù)據(jù)截止日期，中位隨訪時(shí)長為11.7個(gè)月(范圍：3.2-37.9)。共發(fā)生23個(gè)PFS事件和17個(gè)OS事件。中位PFS為7.8個(gè)月(95% CI：4.9-12.3)。9個(gè)月和12個(gè)月PFS率分別為39.2%、35.3%。中位OS為18.0個(gè)月(95% CI：10.5-NR)。9個(gè)月和12個(gè)月OS率分別為76.7%、67.0%。

3安全性分析

未發(fā)生因TRAE導(dǎo)致終止治療。大多數(shù)TRAE安全可控，研究未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。

4探索性分析

基因測(cè)序結(jié)果顯示，AFPGC最常見的體細(xì)胞改變是TP53突變(80%)，其次是MCL1(32%)、CCNE1(24%)和ZNF217(24%)。與TCGA數(shù)據(jù)相比，AFPGC中TP53突變率顯著更高，而ARID1A突變率顯著降低。我們發(fā)現(xiàn)，LRP1B基因突變和PI3K通路改變僅出現(xiàn)在無持久獲益(NDB)組，提示與NDB(較差的PFS)顯著相關(guān)。腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、拷貝數(shù)變異(CNV)負(fù)荷與臨床療效之間無關(guān)聯(lián)。

圖2. 探索性研究概要(a)及研究隊(duì)列的基因組特征(b)

在免疫微環(huán)境分析中，發(fā)現(xiàn)持久臨床獲益(DCB)組患者具有更高的CD3+T、CD4+ T和CD8+ T細(xì)胞密度。特別是PD-1+CD8+ T細(xì)胞、PD-L1+CD4+ T細(xì)胞和CD4+FOXP3+CTLA4+ T細(xì)胞在DCB組中顯著富集。同時(shí)高表達(dá)FOXP3+CD4+和PD-1+CD8+細(xì)胞的患者獲益比例更高(83.3% vs 45.0%)。

圖3. DCB組和NDB組的腫瘤浸潤細(xì)胞總體景觀和密度比較

治療前后比較顯示，經(jīng)抗血管生成藥物阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療后，通過促進(jìn)血管正?；蛢?nèi)皮細(xì)胞活化，CD3+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞密度顯著增加，表明該聯(lián)合方案能募集T細(xì)胞，將“冷”微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)楦盁帷钡难装Y微環(huán)境，可能是其取得良好療效的重要機(jī)制。

圖4. AFP-G/GEJ腺癌的空間分析顯示腫瘤浸潤細(xì)胞

在不同治療效果下存在組織層次

04研究結(jié)論

卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和SOX序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療產(chǎn)甲胎蛋白胃或胃食管結(jié)合部腺癌顯示出良好的抗腫瘤活性和安全性。探索性分析揭示了產(chǎn)AFP胃癌獨(dú)特的分子和免疫特征，還為預(yù)測(cè)治療反應(yīng)提供了潛在生物標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)：

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2.Wang Y, Wang C, Chen X, et al. Camrelizumab plus apatinib and SOX as first-line treatment in patients with alpha-fetoprotein–producing gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: A single-arm, multi-center, phase 2 trial[J]. Journal of Clinical Oncology. Volume 42, Number 3_suppl. 2024 ASCO GI poster 351.

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