近日，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司收到國家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的《藥品注冊證書》，批準(zhǔn)公司1類創(chuàng)新藥、我國首個自主研發(fā)的高選擇性JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼片（商品名：艾速達?）新增適應(yīng)癥，用于對一種或多種TNF抑制劑療效不佳或不耐受的中重度活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成人患者。這有助于推動我國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療從“廣泛抑制”向“精準(zhǔn)調(diào)控”進化，為眾多RA患者提供了靶向治療新選擇。

據(jù)悉，RA是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫疾病，也是一種高致殘性疾病，是造成我國人群殘疾的重要原因之一，且隨著病程延長，RA患者的殘疾率會不斷上升¹。流行病學(xué)調(diào)查顯示，RA的全球發(fā)病率為0.5%~1%，我國大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%，據(jù)此估測，我國目前有RA患者超過500萬人¹。目前，RA的治療藥物主要為改善病情抗風(fēng)濕藥物（DMARDs），包括傳統(tǒng)合成DMARDs（csDMARDs）、生物DMARDs（bDMARDs）或靶向合成DMARDs（tsDMARDs）。csDMARDs如甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等藥物的起效時間較長，通常需聯(lián)合使用3個月及以上才有顯著療效，且無法阻斷影像學(xué)進展²。bDMARDs如TNF-α抑制劑、IL-6抑制劑等治療成本高昂、且為針劑注射使用，可能會限制大多數(shù)患者使用，長期使用還會導(dǎo)致嚴(yán)重感染和增加結(jié)核病的發(fā)病風(fēng)險^3,4。tsDMARDs如JAK抑制劑雖已被隨機、安慰劑對照試驗證實治療RA具有良好療效和安全性，但值得注意的是，泛靶點JAK抑制劑因靶點選擇性不足，常見的不良反應(yīng)包括感染頻率增加（通常是帶狀皰疹）、血膽固醇水平升高、胃腸道副作用等⁵。因此，臨床亟需快速強效、安全便捷、精準(zhǔn)靶向的創(chuàng)新藥物。

艾瑪昔替尼是一種高選擇性的JAK1抑制劑，得益于其新穎的藥效團設(shè)計與結(jié)構(gòu)優(yōu)化，保障了其高親和力和高選擇。且艾瑪昔替尼的基團代謝穩(wěn)定，保持了良好的藥代吸收。此外，相較于泛JAK抑制劑，艾瑪昔替尼對JAK2及JAK3的抑制活性顯著更低，從而最大限度減少貧血、血小板減少等造血系統(tǒng)不良反應(yīng)，提高治療的安全性⁶。

此次獲批RA適應(yīng)癥是基于一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究（SHR0302-301研究）。研究結(jié)果顯示⁷：硫酸艾瑪昔替尼片在臨床試驗中表現(xiàn)出了良好的有效性和安全性。此外，硫酸艾瑪昔替尼片每日一次，使用便捷，有助于提高患者治療依從性。

日前，硫酸艾瑪昔替尼片已經(jīng)獲批用于治療活動性強直性脊柱炎，還有特應(yīng)性皮炎和斑禿2項適應(yīng)癥的上市申請均已獲得國家藥監(jiān)局受理。2018年，公司將JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼（SHR0302）許可給美國Arcutis公司，讓創(chuàng)新藥品惠及全球患者。

關(guān)于SHR0302-301研究

SHR0302-301研究共納入566例中至重度活動性RA患者，隨機按1:1:1分成艾瑪昔替尼8mg組、4mg組和安慰劑組，前24周為核心治療期，后28周為延長治療期。該研究結(jié)果發(fā)表于風(fēng)濕病學(xué)頂刊《Annals Of The Rheumatic Diseases》⁷（ARD，IF=20.3）。研究結(jié)果顯示：

患者應(yīng)答率長期顯著提高

艾瑪昔替尼治療RA，從第2周開始，ACR20/50/70患者比例持續(xù)均持續(xù)高于安慰劑組；第24周，與安慰劑組（40.4%）相比，艾瑪昔替尼 4 mg組（70.4%）和 8 mg組（75.1%）ACR20顯著提高，明顯改善RA患者癥狀和體征。艾瑪昔替尼治療24周ACR50/ACR70應(yīng)答率分別為46.0%、22.2%；ACR50/ACR70應(yīng)答率持續(xù)提升至52周為56.7%、36.9%（圖1）。

NRI：無應(yīng)答填補法分析

圖1 艾瑪昔替尼組與安慰劑組ACR20/50/70應(yīng)答情況

艾瑪昔替尼顯著改善患者疾病活動度

艾瑪昔替尼治療2周，可明顯改善CDAI和SDAI。與安慰劑相比，SHR0302 4mg和8mg在第2周就顯著改善患者CDAI和SDAI，且8mg組改善更好，持續(xù)改善至52周（圖2）。

CDAI：臨床疾病活動指數(shù)。由28個腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)、28個壓痛關(guān)節(jié)計數(shù)、醫(yī)生對疾病的整體評估和患者對疾病的整體評估計算得出

SDAI：簡化疾病活動指數(shù)。由28個腫脹關(guān)節(jié)計數(shù)、28個壓痛關(guān)節(jié)計數(shù)、醫(yī)生對疾病的整體評估、患者對疾病的整體評估和C-反應(yīng)蛋白計算得出

圖2 艾瑪昔替尼組與安慰劑組CDAI和SDAI變化情況

接受艾瑪昔替尼治療后，疾病緩解和低疾病活動的患者比例顯著增加，且持續(xù)至52周，8mg組DAS28-CRP＜2.6患者比例為50.3%， DAS28-CRP≤3.2患者比例為70.2%（圖3）。

NRI：無應(yīng)答填補法分析

圖3 艾瑪昔替尼組與安慰劑組DAS28-CRP患者比例情況

艾瑪昔替尼顯著改善影像學(xué)

在影像學(xué)改善方面，根據(jù)OMERACT-RAMRIS評分，艾瑪昔替尼8 mg組在骨髓水腫和滑膜炎、艾瑪昔替尼4 mg組在滑膜炎較安慰劑有明顯改善（ANCOVA模型分析，P均<0.05，圖4）。

*與安慰劑比較，p＜0.05

圖4 艾瑪昔替尼組與安慰劑組OMERACT-RAMRIS評分較基線變化情況

艾瑪昔替尼顯著提升患者生活質(zhì)量

24周時，艾瑪昔替尼4mg和8mg均能顯著縮短晨僵時間（-41.39 min和-40.76 min），顯著高于安慰劑組（-24,96 min）；晨僵嚴(yán)重程度也顯著減輕（-23.27和-26.60），明顯優(yōu)于安慰劑組（-11.45）；隨著治療時間延長，晨僵時間和嚴(yán)重程度均持續(xù)改善至52周（圖5）。

基于視覺模擬評分（VAS）受試者對晨僵嚴(yán)重程度的評估

MMRM：基于重復(fù)測量混合效應(yīng)模型

圖5 艾瑪昔替尼組與安慰劑組晨僵時間與嚴(yán)重程度較基線變化情況

在改善生活質(zhì)量方面，與安慰劑相比，艾瑪昔替尼4mg和8mg均能顯著改善患者HAQ-DI評分（較基線改變分別為-0.45和-0.51，顯著優(yōu)于安慰劑的-0.21），顯著提高患者生活質(zhì)量，且8mg組改善更好；此外，艾瑪昔替尼 4mg和8mg均能顯著改善患者的生理、心理評分以及生活質(zhì)量，同樣8mg組改善更好（圖6）。

*與安慰劑相比，p＜0.0001；#與安慰劑比較p=0.003

HAQ-DI=健康評估問卷殘疾指數(shù)；

SF-36評分?jǐn)?shù)值變化越高，代表受試者獲益越多；HAQ-DI數(shù)值變化越低，代表受試者獲益越多

圖6 艾瑪昔替尼組與安慰劑組HAD-DI和SF-36評分改善情況

安全性良好

安全性方面，硫酸艾瑪昔替尼片表現(xiàn)出在RA患者中良好的安全性和耐受性。在安慰劑對照期（0-24周），硫酸艾瑪昔替尼片4mg/8mg組未觀察到新的安全性信號。

參考文獻：

1.國家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京協(xié)和醫(yī)院）,中國醫(yī)師協(xié)會風(fēng)濕免疫專科醫(yī)師分會,中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕免疫病康復(fù)專業(yè)委員會,等. 2024中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南[J]. 中華內(nèi)科雜志,2024,63(11):1059-1077.

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5. Lin YJ, et al. Update on the Pathomechanism, Diagnosis, and Treatment Options for Rheumatoid Arthritis[J]. Cells. 2020 Apr 3;9(4):880.

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7. Liu J, Jiang Y, Zeng X, et al. Ivarmacitinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with moderate-to-severe active rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic DMARDs: results from a phase III randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2024 Nov 27:ard-2024-226385.