從簡(jiǎn)單的單細(xì)胞原核生物到復(fù)雜生命體人類，生物在進(jìn)化過程中發(fā)展出多種免疫應(yīng)答機(jī)制以應(yīng)對(duì)病毒感染。2月25日，我院生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室余雅梅/陳強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在Molecular Cell（IF: 14.5）在線發(fā)表了題為“DUF4297 and HerA form abortosome to mediate bacterial immunity against phage infection”的論文（圖1）。該研究詳細(xì)闡述了一種新型細(xì)菌防御系統(tǒng)通過耦合核酸酶和ATP酶活性，高效率降解核酸來抵御噬菌體侵襲的分子機(jī)制。

圖1

該防御系統(tǒng)包含兩個(gè)組分：DUF4297和HerA。DUF4297含有Cap4核酸酶結(jié)構(gòu)域，具備降解核酸的功能；HerA蛋白屬于RecA家族的ATP酶，具備水解ATP的功能。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，DUF4297和HerA的表達(dá)可以被噬菌體入侵激活，繼而無差別地降解噬菌體和細(xì)菌的基因組核酸，通過“自殺”的方式，在噬菌體復(fù)制周期完成之前，使被感染的細(xì)胞死亡，從而阻止噬菌體傳播感染細(xì)菌群體的其他細(xì)胞，這種防御機(jī)制被稱為“流產(chǎn)感染”（abortive infection）。獵人海力布是中國(guó)民間故事中的人物，他犧牲自己變成石頭，從災(zāi)難中拯救了村民。基于該細(xì)菌防御系統(tǒng)“犧牲小我，成全大我”的抗噬菌體機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)將這種防御系統(tǒng)命名為“海力布”。

研究團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡（Cryo-EM）技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，12個(gè)DUF4297分子和6個(gè)HerA分子組裝成了一個(gè)巨大的復(fù)合物。有趣的是，該復(fù)合物的組裝方式與動(dòng)物免疫系統(tǒng)的凋亡小體（apoptosome）、炎癥小體（inflammasome）以及植物的抗性小體（resistosome）非常類似（圖2）。結(jié)合“海力布”系統(tǒng)抵抗噬菌體的分子機(jī)制及其蛋白質(zhì)構(gòu)象，研究團(tuán)隊(duì)將該復(fù)合物命名為流產(chǎn)小體（abortosome）。流產(chǎn)小體誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡，類似于真核生物的“程序性細(xì)胞死亡”過程，這一研究為從進(jìn)化角度理解高等生命的免疫應(yīng)答提供了新的線索。

圖2. 流產(chǎn)小體、凋亡小體、炎癥小體、以及植物的抗性小體的結(jié)構(gòu)比較

研究團(tuán)隊(duì)通過冷凍電鏡捕捉到“海力布”流產(chǎn)小體在裝載、運(yùn)輸、降解DNA的不同狀態(tài)。基于結(jié)構(gòu)分析與功能數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)提出了“海力布”流產(chǎn)小體高效降解DNA的分子機(jī)制 （圖3）。DNA底物通過電荷吸引裝載在HerA六聚體底部，HerA通過水解ATP提供能量，將DNA底物運(yùn)輸?shù)巾敳康腄UF4297十二聚體，由聚集在一起的Cap4核酸酶結(jié)構(gòu)域進(jìn)行降解。研究者形象地將此機(jī)制稱為“絞肉機(jī)”模型。

圖3. “海力布”流產(chǎn)小體降解DNA的分子機(jī)制

綜上所述，該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，噬菌體的入侵會(huì)激活“海力布”流產(chǎn)小體蛋白的表達(dá)，流產(chǎn)小體通過ATP酶和核酸酶的協(xié)同作用，可以高效降解基因組DNA，從而引發(fā)流產(chǎn)感染，發(fā)揮免疫功能。該研究揭示了“海力布”流產(chǎn)小體抵抗噬菌體感染的詳細(xì)分子機(jī)制，為細(xì)菌的抗噬菌體機(jī)制提供了一個(gè)范例，同時(shí)也為從進(jìn)化角度理解原核生物與真核生物的免疫機(jī)制提供了有益的參考。

這篇論文是余雅梅/陳強(qiáng)團(tuán)隊(duì)2023年發(fā)表的“哪吒”系統(tǒng)的姊妹篇。我院泌尿外科博士后唐冬梅、生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室博士研究生劉亭為本文共同第一作者，余雅梅副研究員、陳強(qiáng)研究員為本文共同通訊作者，我院為該成果唯一完成單位。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.12.010