近日，由吳一龍教授、楊衿記教授牽頭的CTONG2003研究，即卡瑞利珠單抗聯(lián)合立體定向放療/全腦放療（SRT/WBRT）及化療用于既往未經(jīng)系統(tǒng)治療的驅(qū)動(dòng)基因陰性、合并腦轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的多中心臨床研究在線發(fā)表于胸部腫瘤頂級(jí)期刊《Journal of Thoracic Oncology》（JTO，IF：21.1）^[1]。

CTONG2003研究是全球首個(gè)免疫聯(lián)合放療及化療應(yīng)用于晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的隨機(jī)對(duì)照研究。該研究初步結(jié)果表明[1]，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療和放療在未經(jīng)治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出令人鼓舞的療效和良好的安全性，為這一難治領(lǐng)域帶來了新曙光。

吳一龍教授領(lǐng)銜CTONG2003研究發(fā)布于《JTO》

01研究背景

腦轉(zhuǎn)移是晚期NSCLC患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，約10%-20%的患者在確診時(shí)就已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而在疾病進(jìn)展過程中，腦轉(zhuǎn)移患者比例可高達(dá)20%-40%[2]。腦轉(zhuǎn)移患者不僅預(yù)后差，還導(dǎo)致生活質(zhì)量的大幅下降[3]。傳統(tǒng)的化療對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效有限，迫切需要更有效的治療手段^[4]。

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已成為無驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期NSCLC的一線治療基石^[5]，既往的回顧性研究和III期臨床試驗(yàn)的事后分析顯示ICIs在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中具有潛在的療效^[6,7]，但大多前瞻性試驗(yàn)排除了有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，導(dǎo)致缺乏這部分患者ICIs的治療數(shù)據(jù)。此外，放療一直是腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但放療與ICIs的聯(lián)合用于NSCLC腦轉(zhuǎn)移人群前瞻性證據(jù)不足。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種人源化IgG4單克隆抗體，CAP-BRAIN研究顯示了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療晚期非鱗狀NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者有效性[8]。CTONG2003研究旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療聯(lián)合或不聯(lián)合顱內(nèi)放療用于未經(jīng)治療的晚期NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性。

02研究設(shè)計(jì)

CTONG2003是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，研究納入影像學(xué)診斷的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者（腦部病灶≥3個(gè)或有1-2個(gè)腦部病灶但不適合手術(shù)治療或拒絕手術(shù)治療，顱內(nèi)病灶≥5 mm），伴或不伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，無EGFR/ALK突變，ECOG PS為0或1分。

參研中心共15家，2021年5月28日至2023年7月21日，共納入60例患者，其中32例分配至卡瑞利珠單抗組，28例分配至安慰劑組。入組患者接受卡瑞利珠單抗或安慰劑聯(lián)合鉑雙藥化療4-6個(gè)周期，隨后接受卡瑞利珠單抗或安慰劑聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞的維持治療。

主要研究終點(diǎn)：研究者評(píng)估（依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）的顱內(nèi)無進(jìn)展生存期（iPFS）和無進(jìn)展生存期（PFS），次要研究終點(diǎn)：顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）、客觀緩解率（ORR）、顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間（iDoR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、總生存期（OS）、安全性、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量評(píng)估。

圖1. 研究設(shè)計(jì)

03研究結(jié)果

1療效

卡瑞利珠單抗組的中位iPFS為12.7個(gè)月（95% CI：7.1-25.3），安慰劑組為9.9個(gè)月（95% CI：6.3-14.6），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.45（95% CI：0.21-0.96）；卡瑞利珠單抗組的中位PFS為9.7個(gè)月（95% CI：6.6-14.0），安慰劑組為6.7個(gè)月（95% CI：4.1-8.6），HR為0.57（95% CI：0.29-1.11）。研究結(jié)果顯示卡瑞利珠單抗組在延緩顱內(nèi)和全身疾病進(jìn)展方面的均有優(yōu)勢。

圖2. iPFS Kaplan-Meier曲線（A）和亞組分析森林圖（B）

圖3. PFS Kaplan-Meier曲線（A）和亞組分析森林圖（B）

亞組分析，在聯(lián)合顱內(nèi)放療的患者中（n=44），卡瑞利珠單抗組的中位iPFS為19.1個(gè)月，安慰劑組為9.9個(gè)月（HR：0.42，95% CI：0.17-1.01）；中位PFS分別為11.2個(gè)月和6.7個(gè)月（HR：0.42，95% CI：0.19-0.94）。

在伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中（n=23），卡瑞利珠單抗組的中位iPFS未達(dá)到，安慰劑組為8.7個(gè)月（HR：0.27，95% CI：0.06-1.29）；中位PFS分別為11.1個(gè)月和6.9個(gè)月（HR：0.15，95% CI：0.03-0.75）。

次要療效終點(diǎn)iORR、ORR、iDoR和DoR，卡瑞利珠單抗組數(shù)值均優(yōu)于安慰劑組。

表1. 顱內(nèi)和全身腫瘤緩解和緩解持續(xù)時(shí)間

2安全性

分析兩組的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率相似。未觀察到與放療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，也未發(fā)現(xiàn)卡瑞利珠單抗與放療聯(lián)合使用會(huì)增加放療相關(guān)毒性。

3認(rèn)知功能與生活質(zhì)量

研究評(píng)估了患者的認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，結(jié)果顯示兩組患者的認(rèn)知功能均有所改善，特別是在言語記憶和學(xué)習(xí)能力方面，同時(shí)未觀察到生活質(zhì)量評(píng)估的負(fù)面影響。這表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療并未對(duì)患者的整體認(rèn)知功能或生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。

04展望

CTONG2003研究的初步結(jié)果表明，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療和放療在未經(jīng)治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中顯示出顯著的療效和良好的安全性，為這一難治領(lǐng)域帶來了新的希望。未來的研究需要在更大的樣本量和更長的隨訪時(shí)間內(nèi)驗(yàn)證這些初步發(fā)現(xiàn)。此外，進(jìn)一步的研究應(yīng)探索放療的最佳時(shí)機(jī)和劑量，以及免疫治療的生物標(biāo)志物，以便更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

參考文獻(xiàn)：

[1] Yang-Si Li, et al. First-Line Camrelizumab versus Placebo Plus Chemotherapy with or without Radiotherapy for Brain Metastases in Non-Small-Cell Lung Cancer: The CTONG 2003 Randomized Placebo-Controlled Trial. J Thorac Oncol. Articles in Press February 07, 20252.

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[4] Stefan Zimmermann, Rafal Dziadziuszko, Solange Peters. Indications and limitations of chemotherapy and targeted agents in non-small cell lung cancer brain metastases. Cancer Treat Rev. 2014 Jul;40(6):716-22.

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[6] Steven F Powell, et al. Outcomes With Pembrolizumab Plus Platinum-Based Chemotherapy for Patients With NSCLC and Stable Brain Metastases: Pooled Analysis of KEYNOTE-021, -189, and -407. J Thorac Oncol. 2021 Nov;16(11):1883-1892.

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[8] Xue Hou, et al. Efficacy, Safety, and Health-Related Quality of Life With Camrelizumab Plus Pemetrexed and Carboplatin as First-Line Treatment for Advanced Nonsquamous NSCLC With Brain Metastases (CAP-BRAIN): A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase 2 Study. J Thorac Oncol. 2023 Jun;18(6):769-779.