2025年2月13日至15日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會(huì)(ASCO GU)在美國(guó)舊金山盛大召開(kāi)。期間，由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授、唐碧霞教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)Nectin-4靶向抗體偶聯(lián)藥物SHR-A2102治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的I期研究精彩亮相全體大會(huì)專場(chǎng)環(huán)節(jié)[1]。唐碧霞教授在現(xiàn)場(chǎng)口頭報(bào)道了這項(xiàng)重磅研究的結(jié)果，SHR-A2102 6mg/kg 每3周一次（Q3W）有望為晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者帶來(lái)單藥治療新希望。

2025 ASCO GU現(xiàn)場(chǎng)圖：唐碧霞教授進(jìn)行口頭報(bào)告

01研究背景

尿路上皮癌(UC)是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，UC主要為腎盂、輸尿管、膀胱和尿道的尿路上皮惡性腫瘤，其中膀胱癌約占90%^[2]。2022年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告預(yù)計(jì)國(guó)內(nèi)每年膀胱癌新病例為9.2萬(wàn)例(男性7.1萬(wàn)例，女性2.1萬(wàn)例)，死亡4.3萬(wàn)例(男性3.2萬(wàn)例，女性1.1萬(wàn)例)^[3]。針對(duì)含鉑化療和PD-(L)1治療失敗的晚期尿路上皮癌患者，后續(xù)缺乏其他治療手段預(yù)后較差，仍存在較大治療需求。

Nectin-4是一種細(xì)胞粘附分子，由于其在多種實(shí)體腫瘤中的高表達(dá)，因此可作為抗體偶聯(lián)藥物(ADC)有吸引力的治療靶點(diǎn)。Nectin-4在97%的尿路上皮癌中過(guò)表達(dá)^[4]。

SHR-A2102是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種新型ADC，由靶向nectin-4的全人源化IgG1單克隆抗體、可裂解連接子和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷組成，可通過(guò)與Nectin-4表達(dá)的腫瘤細(xì)胞結(jié)合并內(nèi)吞，在腫瘤細(xì)胞溶酶體內(nèi)通過(guò)蛋白酶剪切釋放毒素，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。2024年12月，SHR-A2102單藥治療既往含鉑化療和PD-(L)1抑制劑治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入突破性治療品種名單。同年4月，該產(chǎn)品用于治療晚期尿路上皮癌適應(yīng)癥已獲得美國(guó)食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）授予快速通道資格（fast track designation, FTD）。本次大會(huì)報(bào)道了SHR-A2102在多線治療后的晚期UC受試者中的療效和安全性的初步結(jié)果。

02 研究方法

這是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、首次人體I期研究(NCT05735275)。研究納入了標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。允許既往接受過(guò)不同的ADC藥物治療，ECOG評(píng)分為0或1，預(yù)期壽命至少3個(gè)月，根據(jù)RECIST v1.1至少有一個(gè)可測(cè)量的病變。

在劑量遞增階段，SHR-A2102以1、2、4、6、8mg/kg的劑量于第1天每3周一次(Q3W)靜脈給藥，以及4mg/kg于第1天和第8天每3周一次(Q3W)給藥。在劑量和療效擴(kuò)展階段選定6mg/kg和8mg/kg為研究劑量。主要研究終點(diǎn)為安全性、劑量限制性毒性(DLT)、最大毒性劑量(MTD)和Ⅱ期推薦劑量(RP2D)。次要終點(diǎn)為客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。

03 研究結(jié)果

共納入81例尿路上皮癌患者(6和8mg/kg劑量組中位年齡：65歲)；30%以上的患者接受過(guò)≥2線既往系統(tǒng)治療，既往接受過(guò)Her2 ADC治療比例超過(guò)35%。

表1. 患者基線情況

1.在SHR-A2102 6mg/kg和8mg/kg劑量組中均觀察到較高的抗腫瘤活性

中位隨訪時(shí)間5.5個(gè)月(范圍：0.4-15.3)，中位治療周期5.0(范圍：1-16)。相較于4mg/kg(D1&D8)，SHR-A2102在6mg/kg和8mg/kg劑量組觀察到較高的抗腫瘤活性。6mg/kg劑量組患者的ORR分別為41.9%(95% Cl：24.5-60.9)，8mg/kg劑量組ORR為50.0%(95% Cl：31.9-68.1)。兩組的DoR，6mg/kg劑量組是7.6個(gè)月(95% Cl：2.6-8.2)，8mg/kg劑量組是5.5個(gè)月(95% Cl：4.2-NR)。6mg/kg和8mg/kg劑量組中位PFS均為5.8個(gè)月。

圖1. 4mg/kg(D1&D8)、6mg/kg和8mg/kg劑量組的腫瘤反應(yīng)情況

圖2. 6mg/kg和8mg/kg劑量組的PFS結(jié)果

2.SHR-A2102對(duì)既往使用過(guò)Her2 ADC的患者也有較高緩解率

31例患者在研究治療前接受過(guò)Her2 ADC治療，其中41.9%(13例)的患者有達(dá)到確認(rèn)的部分緩解(PR)。在接受過(guò)Her2 ADC治療的患者中，6mg/kg劑量組確認(rèn)的ORR為54.5%(95% Cl：23.4-83.3)，8mg/kg劑量組確認(rèn)的ORR為42.9%(95% Cl：17.7-71.1)。

表2. 既往Her2 ADC患者腫瘤緩解情況

3.SHR-A2102安全性可控6mg/kg較8mg/kg劑量組安全性更高

SHR-A2102顯示出可耐受和可控的安全性。與8mg/kg相比，6mg/kg劑量組安全性更高。

04 研究結(jié)論

SHR-A2102在晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中顯示出可耐受和可控的安全性。與8mg/kg相比，6mg/kg的SHR-A2102安全性更高。療效方面，在6和8mg/kg均觀察到較高的抗腫瘤活性，即使對(duì)先前使用Her2 ADC的患者也有較高緩解率。因此，SHR-A2102 6mg/kg Q3W有望為晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者帶來(lái)單藥治療新希望。

參考文獻(xiàn)：

[1] Xia C, Dong X, Li H, et al. Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants. Chin Med J (Engl). 2022;135(5):584-590. Published 2022 Feb 9.

[2] Bixia Tang, Jun Guo,et al. Nectin-4 targeted ADC, SHR-A2102, in patients with advanced or metastatic urothelial carcinoma: a phase 1 study.2025 ASCO GU Oral 657.

[3] Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.

[4] Heath EI, Rosenberg JE. The biology and rationale of targeting nectin-4 in urothelial carcinoma. Nat Rev Urol. 2021;18(2):93-103.