2025年1月3日，由浙江省腫瘤醫(yī)院范云教授團(tuán)隊牽頭開展的一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦部放療及含鉑雙藥化療治療初治晚期非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移患者的多中心、單臂的Ⅱ期臨床研究(C-Brain)于國際腫瘤學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》《The Lancet Oncology》(IF：41.6)¹在線發(fā)表。

C-Brain研究是全球首個將放療與免疫和化療聯(lián)合應(yīng)用于晚期驅(qū)動基因陰性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移患者的前瞻性研究，首次探索了卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療及局部放療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效和安全性，有望為此類患者提供全新的治療選擇。

范云教授領(lǐng)銜C-BRAIN研究發(fā)布于The Lancet Oncology

01 研究背景

腦轉(zhuǎn)移與NSCLC的不良預(yù)后密切相關(guān)；20-30%的NSCLC患者在初次診斷時合并腦轉(zhuǎn)移，顯著影響患者的生存和生活質(zhì)量^2,3。由于化療藥物不能有效穿透血腦屏障，手術(shù)切除及放療是NSCLC腦轉(zhuǎn)移綜合治療中的重要手段，但療效欠佳。針對這一未滿足需求，研究者前期開展了PD-1/PD-L1單抗單藥或者聯(lián)合化療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的小樣本、前瞻性研究，納入人群主要為無癥狀、小病灶患者群體。然而在臨床實踐中，有癥狀或病灶較大的腦轉(zhuǎn)移患者常常需要聯(lián)合腦部放療。既往研究提示，腦部放療聯(lián)合免疫治療具有協(xié)同抗腫瘤活性，似乎是伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的一種潛在治療手段⁴。但目前相關(guān)研究開展較少，仍缺乏較為明確的應(yīng)用證據(jù)。因此，如何有效治療腦轉(zhuǎn)移患者是臨床醫(yī)生必須考慮的問題。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的一種人源化IgG4單克隆抗體，其聯(lián)合鉑類雙藥化療已在中國獲批用于晚期NSCLC患者的一線治療^5,6。2023年，Ⅱ期CAP-BRAIN研究顯示了卡瑞利珠單抗聯(lián)合治療方案作為晚期非鱗狀NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者一線治療的潛力7。本項Ⅱ期研究，旨在研究卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦放療和鉑類雙藥化療在未經(jīng)治療的晚期非鱗狀和鱗狀NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移患者中的療效和安全性。

02 研究方法

2020年5月6日至2023年1月30日，共納入65例NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者接受了卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦部放療及含鉑雙藥治療。主要研究終點(diǎn)為6個月無進(jìn)展生存(PFS)率。次要終點(diǎn)包括RECIST v1.1定義PFS、顱內(nèi)PFS(iPFS)、總體客觀緩解率(ORR)、顱內(nèi)客觀緩解率(iORR)、疾病控制率(DCR)、總生存期(OS)和安全性。

圖1. 研究設(shè)計

研究納入影像學(xué)診斷的NSCLC腦轉(zhuǎn)移(≥5 mm)患者，對腦轉(zhuǎn)移病灶的最大直徑、數(shù)量及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀沒有限制，根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)至少有可測量的靶病灶，無EGFR/ALK/ROS1突變，ECOG PS為0或1分，預(yù)期壽命≥3個月。

患者按腦部病灶數(shù)量接受不同局部治療方案：腦轉(zhuǎn)移灶(BMs)為1～4個的患者原則上接受立體定向放射外科(SRS)20-35 Gy，1~5分次；BMs≥5個的患者原則上接受全腦放射治療(WBRT)3.0 Gy*10分次。在開始SRS或WBRT的7天內(nèi)進(jìn)行卡瑞利珠單抗200 mg Q3w，在卡瑞利珠單抗治療第1個或第2個療程聯(lián)合含鉑雙藥化療。

03 研究結(jié)果

研究共入組了65例患者，46例(71%)患者在入組時有癥狀性腦轉(zhuǎn)移。截至2023年12月13日，中位隨訪時間為14.1個月，19例(29%)患者仍在接受卡瑞利珠單抗維持治療。65例患者中有39例(60%)接受了SRS治療，24例(37%) 患者接受總劑量為30 Gy(每次3 Gy)的WBRT?？ㄈ鹄閱慰沟闹形恢委熤芷跀?shù)為7(IQR：4-11)，鉑類雙藥化療的中位治療周期數(shù)為4(IQR：3-4)。從腦部放療到免疫治療的中位時間間隔為2天(IQR：1-6)。

1．臨床療效

在全分析集(FAS)中，主要終點(diǎn)6個月PFS率為71.7%(95% CI：58.9%-81.1%)，中位PFS為10.7個月(95% CI：7.5-15.7)，中位iPFS為16.1個月(95% CI：13.0-NR)，中位OS為20.9個月(95% CI：13.8-27.7)。

圖2：PFS(A)、iPFS(B)及OS(C)的Kaplan-Meier曲線

(依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn))

在FAS中，iORR為78.5%(95% CI：66.5%-87.7%)，顱內(nèi)疾病控制率(iDCR)為98.5%(95% CI：91.7%-100%)，顱外病灶的ORR為69.2%(95% CI：56.6%-80.1%)，DCR為93.8%(95% CI：85.0%-98.3%)；

對于可評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶療效(cEFR)的患者，iORR為82.5%(95% CI：70.1%-91.3%)，iDCR為98.2%(95% CI：90.6%-100%)，ORR為70.2%(95% CI：56.6%-81.6%)，DCR為96.5%(95% CI：87.9%-99.6%)。

表1. 顱內(nèi)和全身腫瘤緩解

腦部靶病灶的最佳百分比變化中位值為68.3%(IQR：38.8%-100.0%)。全身緩解中位時間為1.8個月(95% CI：1.5-2.2)，全身緩解的中位持續(xù)時間為9.5個月(95% CI：6.1-14.6)。整體靶病灶的最佳百分比變化中位值為46.9%(IQR：30.3-67.7)。

圖3. cEFR中顱內(nèi)或整體靶病灶直徑總和與基線相比的最佳百分比變化

(A.條形顏色表示根據(jù)RECIST 1.1的最佳顱內(nèi)或全身反應(yīng)。*表示顱內(nèi)或全身靶病灶直徑總和與基線相比無變化[0%]的患者；B.顯示FAS隊列顱內(nèi)和整體靶病變的反應(yīng)時間和反應(yīng)持續(xù)時間)

2．安全性

卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦部放療及含鉑雙藥化療治療初治晚期非小細(xì)胞肺癌合并腦轉(zhuǎn)移患者安全性整體可控。

04 研究結(jié)論

卡瑞利珠單抗聯(lián)合腦部放療及含鉑雙藥化療顯示出良好的療效和可控的安全性，有望為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者提供全新的治療選擇。同時期待后續(xù)進(jìn)一步開展隨機(jī)對照試驗。

參考文獻(xiàn)：

[1].Xu, Yanjun et al. Brain radiotherapy combined with camrelizumab and platinum-doublet chemotherapy for previously untreated advanced non-small-cell lung cancer with brain metastases (C-Brain): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology, Volume 26, Issue 1, 74 – 84.

[2].Cagney DN, Martin AM, Catalano PJ, et al. Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study. Neuro Oncol. 2017;19(11):1511-21.

[3].Gillespie CS, Mustafa MA, Richardson GE, et al. Genomic Alterations and the Incidence of Brain Metastases in Advanced and Metastatic NSCLC: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Thorac Oncol. 2023;18(12):1703-13.

[4].Yang Yin, Deng Lei, Yang Yufan, et al. Efficacy and Safety of Combined Brain Radiotherapy and Immunotherapy in Non-Small-Cell Lung Cancer With Brain Metastases: A Systematic Review and Meta-Analysis.[J] .Clin Lung Cancer, 2022, 23: 95-107.

[5].Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med 2021; 9: 305–14.

[6].Ren S, Chen J, Xu X, et al. Camrelizumab plus carboplatin and paclitaxel as first-line treatment for advanced squamous NSCLC (CameL-Sq): a phase 3 trial. J Thorac Oncol 2022; 17: 544–57.

[7].Hou X, Zhou C, Wu G, et al. Efficacy, safety, and health-related quality of life with camrelizumab plus pemetrexed and carboplatin as first-line treatment for advanced nonsquamous NSCLC with brain metastases (CAP-BRAIN): a multicenter, open-label, singlearm, phase 2 study. J Thorac Oncol 2023; 18: 769–79.