2024年第47屆圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）于近日在美國圣安東尼奧舉行。期間，由中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院馬飛教授團隊牽頭的“達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2-晚期乳腺癌內(nèi)臟危象患者中的探索性研究”的最新結果（摘要號為P2-09-28）精彩亮相。該研究達到了預設的主要終點，提示達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療有望成為此類患者的新選擇^[1]。

01研究背景

對于合并內(nèi)臟危象的晚期乳腺癌患者，目前臨床上主要選擇化療，以達到快速控制疾病進展的目的^[2]。然而，由于內(nèi)臟危象患者通常伴器官功能障礙，臨床上很難選擇合適的化療方案。此外，內(nèi)臟危象人群常常被排除在乳腺癌臨床試驗的研究對象之外，導致內(nèi)臟危象的治療策略缺乏充分的前瞻性研究證據(jù)。因此，迫切需要新的治療選擇來改善這部分患者的預后。

達爾西利是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的1類新藥，也是中國首個自主研發(fā)的新型高選擇性CDK4/6抑制劑，于2021年12月獲國家藥監(jiān)局批準上市，已在乳腺癌治療領域獲批兩個適應癥。

本研究旨在評估達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對比化療在HR+/HER2-晚期乳腺癌伴內(nèi)臟危象患者中的療效與安全性。

02 研究方法

本研究為一項多中心、外部對照的Ⅱ期臨床試驗，試驗組采用Simon兩階段設計，旨在評估達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療在HR+/HER2-晚期乳腺癌伴內(nèi)臟危象患者中的療效與安全性。

內(nèi)臟危象定義：胸腔積液，腹水，肝臟或腹膜轉移引起的腹痛，胸腔積液或肺淋巴管炎引起的呼吸困難，肝酶升高（>2×ULN），在無Gilbert綜合征或膽道梗阻的情況下，膽紅素快速升高（>1.5×ULN），病理學證實的骨髓轉移且血紅蛋白<100 g/L。

本研究中，試驗組受試者將接受達爾西利（150mg每日口服，前21天連續(xù)服藥，后7天停藥）聯(lián)合研究者選擇的內(nèi)分泌治療（ET）方案。在研究第一階段，將入組18例受試者，若觀察到的6個月存活受試者數(shù)≥9例，則進入第二階段并繼續(xù)入組35例受試者。在總計53例受試者中，若6個月存活受試者數(shù)≥28例，則表明該方案值得進一步探索。

本研究使用真實世界數(shù)據(jù)作為外部對照組，選取接受化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌內(nèi)臟危象患者（CT組）。這些數(shù)據(jù)來源于各中心的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）。CT組的入組標準和排除標準與達爾西利+ET組相同。采用逆概率加權（IPTW）方法來評估試驗組的平均治療效應（ATT），并進行傾向評分調(diào)整，包括年齡、ECOG評分、復發(fā)、轉移部位數(shù)量、既往晚期化療線數(shù)和內(nèi)臟危象類別。

本研究的主要終點為6個月總生存率（6個月OS）。次要終點包括：總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、3個月治療失敗率（TFR）、至治療失敗時間（TTF）、疾病控制時間（DDC）以及不良事件（AE）和嚴重不良事件（SAE）的發(fā)生率及嚴重程度（圖1）。

圖 1 研究設計圖

03 研究結果

1．有效性結局

在2023年2月至2024年9月期間，在第一階段試驗組18例患者中，有17例患者的生存超過6個月。在進入第二階段53例患者中，49例患者的生存超過6個月，6個月生存率達到92.5%（95% CI，81.8-97.9），成功拒絕了原假設（≤44%）。其中11例（20.8%）達到部分緩解（PR），31例（58.5%）達到疾病穩(wěn)定（SD），ORR達到20.8%（95% CI，10.8-34.1），DCR達到79.2%（95% CI，65.9-89.2）。3個月TFR為22.6%（95% CI，12.3-36.2）。

對CT組的157例患者數(shù)據(jù)進行分析。經(jīng)IPTW調(diào)整后，有效樣本量約為50例（表1）。與CT組相比，達爾西利+ET組的中位PFS更長（中位10.74個月 vs. 4.63個月；HR=0.316[95% CI，0.191-0.521]，P<0.0001），中位TTF也更長（中位9.46個月 vs. 4.14個月；HR=0.301[95% CI，0.184-0.494]，P<0.0001）。達爾西利+ET組中位DDC為10.68個月，CT組中位DDC為5.03個月（圖2）。

表1 IPTW調(diào)整前后的基線特征

圖2 IPTW調(diào)整前后的PFS、TTF和DDC的KM曲線

2．治療相關不良反應

達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療安全性可控，未觀察到新的安全性信號。

04 研究總結

本研究達到了預設的主要終點，達爾西利聯(lián)合ET組的6個月OS為92.5%。此外，與CT組相比，達爾西利聯(lián)合ET組顯著延長了患者的PFS和TTF。達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療安全性可控，未觀察到新的安全性信號，提示達爾西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療有望成為HR+/HER2-晚期乳腺癌伴內(nèi)臟危象患者的新治療選擇。

參考文獻：

[1] Hongnan M, et al. Dalpiciclib plus endocrine therapy for visceral crisis in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: a multicenter, phase 2 study. 2024 SABCS P2-09-28.

[2] Gennari A, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2021. 32(12): 1475-1495.