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導(dǎo)語(yǔ)：阿帕替尼或?qū)楦伟┑葘?shí)體瘤治療帶來(lái)新希望。

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5月13日，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)官網(wǎng)預(yù)先發(fā)布2020 ASCO線上虛擬年會(huì)日程與研究海報(bào)摘要，在中國(guó)多家創(chuàng)新藥企中，恒瑞醫(yī)藥攜多項(xiàng)研究進(jìn)展引發(fā)關(guān)注，其重磅產(chǎn)品阿帕替尼（Apatinib）研究入選2020 ASCO線上虛擬年會(huì)的口頭報(bào)告環(huán)節(jié)，這表明阿帕替尼的研究質(zhì)量、療效及安全性等各方面表現(xiàn)均取得了國(guó)際腫瘤學(xué)界的認(rèn)可。

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阿帕替尼于2014年獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，作為新一代小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）用于晚期胃癌的治療，為全球唯一的口服胃癌靶向治療藥物，該藥也是恒瑞醫(yī)藥在研創(chuàng)新藥中首批上市的品種，它解決了晚期胃癌二線以后無(wú)藥可用的難題。

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除了胃癌適應(yīng)癥外，恒瑞還相繼開(kāi)展了阿帕替尼在肝癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、骨肉瘤等多癌種中的臨床試驗(yàn)，并取得了諸多積極的進(jìn)展。特別是近期由南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授牽頭的，在全國(guó)31家腫瘤中心聯(lián)合開(kāi)展的阿帕替尼二線治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究更是取得突破性進(jìn)展。

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肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是全球最常見(jiàn)的實(shí)體瘤，在腫瘤導(dǎo)致的死亡中，位于肺癌和胃癌之后，是第三位最常見(jiàn)的病因。全球 600000例HCC的死亡中至少有 300000 例發(fā)生于中國(guó)，為我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一。中國(guó)患者占全球肝細(xì)胞癌（HCC）病例的50％以上。在中國(guó)和非洲，乙肝是?HCC?的主要病因，大約?75%的?HCC?患者有乙肝。因此，我國(guó)的HCC在病因?qū)W、生物學(xué)行為、治療策略和預(yù)后等方面具有特殊性。

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這項(xiàng)“阿帕替尼二線治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的III期AHELP研究”（NCT02329860）旨在評(píng)估阿帕替尼對(duì)晚期肝細(xì)胞癌的療效和安全性。

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本項(xiàng)臨床試驗(yàn)共納入400例既往接受過(guò)至少一線系統(tǒng)治療（包括索拉非尼和奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化學(xué)療法）后失敗或不可耐受的晚期HCC患者，患者被隨機(jī)分配（2：1）接受阿帕替尼口服750 mg每日一次或安慰劑，并按ECOG表現(xiàn)狀態(tài)（0或1），既往接受過(guò)索拉非尼治療（是或不是），28天治療周期內(nèi)肝外擴(kuò)散和/或大血管侵犯（是或不是）進(jìn)行分層分析。主要終點(diǎn)是總生存（OS），次要研究終點(diǎn)包括無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）和安全性等指標(biāo)。

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研究結(jié)果顯示阿帕替尼顯著延長(zhǎng)中國(guó)晚期HCC患者的OS至8.7個(gè)月[95％CI 7.5-9.8]，對(duì)照組為6.8個(gè)月[95％CI 5.7-9.1]，也能顯著延長(zhǎng)PFS和TTP，提高ORR，并且耐受性良好，安全性可控，將為國(guó)內(nèi)的晚期HCC患者的二線治療提供新的治療選擇。

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此前，福建醫(yī)科大學(xué)附屬福建省腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤內(nèi)科宋錦添等也曾發(fā)表回顧性研究得出類似結(jié)論。研究納入多療程治療后的53例晚期原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)患者（90%以上為HCC），每天給予阿帕替尼250、500、850 mg口服治療，直至腫瘤進(jìn)展或者患者不能耐受。隨訪21個(gè)月后，評(píng)估療效并觀察藥物毒副作用。結(jié)果顯示ORR為18.86%，DCR為56.6%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(mPFS)為3.65個(gè)月。不良反應(yīng)多為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)，多數(shù)患者能夠能耐受。研究結(jié)論認(rèn)為，阿帕替尼對(duì)晚期原發(fā)肝癌安全、有效，且不良反應(yīng)多能耐受。

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另在阿帕替尼的聯(lián)合用藥方面，恒瑞也有重要研究布局。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗一線治療晚期肝細(xì)胞癌III期的臨床研究去年已在美國(guó)、俄羅斯、比利時(shí)、德國(guó)、法國(guó)、西班牙、意大利、波蘭、韓國(guó)和中國(guó)等14個(gè)國(guó)家和地區(qū)、123家研究中心同步開(kāi)展。

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除此之外，阿帕替尼是針對(duì)VEGFR-2的TKI，在許多實(shí)體瘤諸如軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma, STS)中也顯示出了活性。軟組織肉瘤是一組源于全身各處間充質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性的罕見(jiàn)腫瘤。這些腫瘤最常起源于四肢(尤其是下肢)，其次是腹腔/腹膜后腔、軀干/胸部，以及頭頸部(按頻率從高到低的順序)。

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STS的發(fā)病率大約占惡性腫瘤的1%，約為2.63/10萬(wàn)。STS預(yù)后差，晚期患者中位生存1年左右，目前尚缺乏有效治療藥物。STS治療藥物的開(kāi)發(fā)一直是個(gè)挑戰(zhàn)，尤其針對(duì)化療失敗的患者。目前STS的治療方案主要為手術(shù)治療、化療和放療。對(duì)于晚期、不可手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性STS患者，主要治療方案為化療，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的方案是一線化療方案，但有效率僅為10%~25%。近年來(lái)晚期軟組織肉瘤的治療發(fā)展一直沒(méi)有太大突破。

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來(lái)自上海六院的姚陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)在本次ASCO年會(huì)中也展示了接受阿帕替尼治療的53例中國(guó)STS患者的II期臨床試驗(yàn)成果，其中51位患者接受了至少2個(gè)療程的阿帕替尼治療，即28天的周期內(nèi)每日口服500mg阿帕替尼。51例患者中有27例在六個(gè)月內(nèi)無(wú)進(jìn)展，6個(gè)月PFS率為53.32％。截至最后一次隨訪，ORR為18.75％（9/48），DCR為87.5％（42/48）。此外，PFS的中位數(shù)為7.13（95％CI 3.84，9.23）個(gè)月，OS的中位數(shù)已高達(dá)24.67（9.30-NE）個(gè)月。

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姚陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)STS研究表明，阿帕替尼在經(jīng)治STS患者中具有抗腫瘤活性，顯示出持久的療效，延長(zhǎng)了總生存期，使一些患者長(zhǎng)期受益。此外，阿帕替尼是安全的，一般耐受性良好，值得進(jìn)一步深入研究在特定的STS亞型的治療價(jià)值。

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參考文獻(xiàn)：

1.?????? Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study.

2.?????? 宋錦添, 陳奕貴, 許春偉, 蔡雄超,? 陳麗珠. 阿帕替尼治療53例晚期原發(fā)性肝癌的療效.臨床與病理雜志, 37.3 (2017): 557-563.

3.?????? Apatinib for patients (pts) with advanced soft tissue sarcoma (STS) after chemotherapy: A prospective, open-label, single-arm, multicentered study.

4.?????? https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/systemic-treatment-of-metastatic-soft-tissue-sarcoma