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導(dǎo)語：我們來一起看看Pyrotinib這款“神藥”的前沿研究進(jìn)展吧。

2018年9月12日，江蘇恒瑞股份有限公司在京舉辦新藥Pyrotinib（吡咯替尼，商品名：艾瑞妮）的新聞發(fā)布會，宣布Pyrotinib正式上市。Pyrotinib (SHR-1258) 是一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于HER1、HER2、HER4，這也是中國實體腫瘤中第一個基于II期的臨床研究結(jié)果批準(zhǔn)上市的抗腫瘤藥物。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司成立于1970年，原名連云港制藥廠，是集科研、生產(chǎn)和銷售為一體的大型醫(yī)藥上市企業(yè)，總部位于江蘇省連云港市，是目前國內(nèi)最大的抗腫瘤藥物的研究和生產(chǎn)基地。據(jù)江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司董事長周云曙透露，Pyrotinib的前期研發(fā)費用近4億元人民幣，由于其具有明顯的臨床價值，被納入優(yōu)先審評品種名單，并且獲得有條件批準(zhǔn)上市資格。

在今年ASCO大會上，關(guān)于Pyrotinib研究有了更新報道，我們來一起看看這款“神藥”的前沿研究進(jìn)展吧。

具有臨床優(yōu)勢，國內(nèi)藥物PFS最長

研究者指出，在Pyrotinib的注冊II期臨床試驗中，Pyrotinib聯(lián)合卡培他濱的方案，治療晚期乳腺癌，研究者評估的中位無進(jìn)展生存期（PFS）長達(dá)18.1個月。作為Pyrotinib I、II期臨床試驗的PI單位，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院徐兵河主任指出，Pyrotinib相對傳統(tǒng)抗HER2藥物，具有全面阻斷、強效抑制的兩大優(yōu)勢，這也決定了其確切的臨床獲益。

全面阻斷：Pyrotinib直接作用在胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)，全面阻斷HER家族同/異源二聚體下游通路。此外，對曲妥珠單抗耐藥的患者，Pyrotinib仍可能有效。

徐兵河教授：Pyrotini（吡咯替尼）或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2⁺轉(zhuǎn)移性乳腺癌

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在2020 ASCO大會的乳腺癌專場中，中國抗癌協(xié)會（CACA）腫瘤藥物臨床研究專委會主任委員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授牽頭的一項III期隨機對照試驗PHOEBE（吡咯替尼或拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱用于HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌，摘要號：1003）入選口頭報告，III期試驗納入276例患者，研究組和對照組分別有134例與133例患者。研究預(yù)設(shè)了中期分析，如果無進(jìn)展事件數(shù)達(dá)到60%且P≤0.0066，可證實研究組優(yōu)于對照組。

試驗進(jìn)行到2020年3月時，無進(jìn)展事件數(shù)就已達(dá)到68%，高于預(yù)設(shè)的60%。中期分析發(fā)現(xiàn)研究組患者中位PFS為12.5個月，對照組僅6.8個月，P＜0.0001，達(dá)成預(yù)設(shè)目標(biāo)。獨立評審委員會（IRC）進(jìn)行盲態(tài)評估后認(rèn)為結(jié)果真實可信，達(dá)到了研究主要終點。

同時，亞組分析發(fā)現(xiàn)，在曲妥珠單抗耐藥患者中，研究組與對照組的中位PFS為12.5個月vs.6.9個月；非耐藥患者，中位PFS為12.5個月vs. 5.6個月。可見，無論是總體分析還是亞組分析，吡咯替尼均優(yōu)效于拉帕替尼。

次要研究終點也令人欣喜：客觀緩解率（ORR，67.2%vs.51.5%）、臨床獲益率（CBR，73.1%vs.59.1%）、中位緩解時間（DoR，11.1個月vs.7.0個月）等指標(biāo)均顯著改善。中位隨訪9.9個月時，對照組有15.2%患者死亡，研究組僅有7.5%。由于尚未達(dá)到中位死亡事件數(shù)，總生存（OS）數(shù)據(jù)暫不成熟，需要進(jìn)一步隨訪。不過從91.3%vs. 77.4%的1年OS率來看，研究組優(yōu)勢相當(dāng)顯著。

Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2⁺ metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial

關(guān)于吡咯替尼的安全性，研究發(fā)現(xiàn)主要3級不良事件（AE）是腹瀉，沒有4/5級AE。腹瀉特點是發(fā)生早、嚴(yán)重程度低、持續(xù)時間短，一般可較快恢復(fù)，很少導(dǎo)致治療中斷。

通過以上研究數(shù)據(jù)可得出3點結(jié)論：第一，吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱，前者療效顯著更優(yōu)，可成為標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案；第二，吡咯替尼副作用可控，主要AE是腹瀉；第三，沒有發(fā)現(xiàn)新的AE，與II期試驗結(jié)果一致。

吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2陽性、曲妥珠單抗耐藥的轉(zhuǎn)移性乳腺癌

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曲妥珠單抗是應(yīng)用最廣泛的抗HER2藥物，用于治療HER2陽性乳腺癌患者(包括新輔助治療和轉(zhuǎn)移治療)；然而，耐藥是不可避免的。ASCO大會上發(fā)布了一項三個隨機對照試驗的匯總分析（pooled analysis），旨在探索吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在對HER2陽性、曲妥珠單抗耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效。

數(shù)據(jù)來源于三個隨機對照試驗，包括II期(NCT02422199)和PHOEBE Ⅲ期(NCT03080805)吡咯替尼加卡培他濱與拉帕替尼加卡培他濱的比較，以及PHENIX Ⅲ期(NCT02973737)吡咯替尼加卡培他濱與安慰劑加卡培他濱的比較。對納入的曲妥珠單抗治療耐藥的患者分析，39例患者在輔助曲妥珠單抗治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)，57例患者在曲妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性疾病后3個月內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展。

研究結(jié)果顯示：在三項研究的匯總分析中，63名患者接受了吡咯替尼加卡培他濱治療。其中28名患者(44.4%)疾病進(jìn)展或死亡。PFS為12.4個月(95% CI, 6.9至未達(dá))。40名患者(63.5% [95% CI, 50.4%至75.3%])達(dá)到了客觀緩解，中位DoR為11.1個月(95% CI, 6.9至未達(dá)到)。

在涉及II期和PHOEBE III期的合并分析中，43名患者接受了吡咯替尼加卡培他濱治療，33名患者接受了拉帕替尼加卡培他濱治療。兩組疾病進(jìn)展或死亡的患者分別為18例（41.9%）和17例（51.5%）。吡咯替尼加卡培他濱與拉帕替尼加卡培他濱相比，PFS往往會更長(中位數(shù)為12.4個月[95% CI, 6.9至未達(dá)]vs. 6.9個月[95% CI, 5.5至未達(dá)]；風(fēng)險比，0.62 [95% CI, 0.31至1.24]; p = 0.0864)。吡咯替尼加卡培他濱的客觀有效率為67.4% (95% CI, 51.5%至80.9%)，而拉帕替尼加卡培他濱的客觀有效率為54.5% (95% CI, 36.4%至71.9%)。中位DoR估計值分別為11.1個月(95% CI,，6.9至未達(dá)到)vs.未達(dá)到(95% CI, 4.2個月至未達(dá)到)。

研究結(jié)論認(rèn)為，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱在HER2陽性、曲妥珠單抗耐藥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出良好的療效。這種聯(lián)合治療可能是耐藥患者的一種治療選擇。

吡咯替尼在激活HER2改變的NSCLC和其他晚期實體腫瘤中的安全性和有效性

ASCO大會上來自美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心鮑勃教授研究了吡咯替尼在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和其他實體腫瘤患者中的安全性和有效性。

該研究共納入62名患者。中位年齡67歲(范圍40-86歲)，61%為女性，既往系統(tǒng)性治療的中位線數(shù)為3(范圍1-11線)。研究未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的死亡。最常見的不良事件是腹瀉(96.8%)、惡心(82.3%)和嘔吐(41.9%)。唯一的3級治療相關(guān)毒性是腹瀉(24.2%)。采取預(yù)防性抗腹瀉治療，可以促進(jìn)吡咯替尼的繼續(xù)使用。截止2020年1月13日，24例HER2突變的NSCLC患者(20例，即65%的A775_G776insYVMA突變患者)和18例HER2突變或擴(kuò)增的實體瘤患者進(jìn)行了第2周期影像學(xué)檢查，完成了腫瘤反應(yīng)的評估。ORR為19% (8/42，95% CI 7%至31%)；確認(rèn)的緩解包括HER2突變型NSCLC的完全緩解(CR)和部分緩解(PR)各3例，HER2擴(kuò)增型膽管癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌和唾液腺癌的部分緩解(PR)各4例。7例患者病情穩(wěn)定。中位無進(jìn)展生存期為5.4個月(95% CI 4.4個月至7.3個月)。

由此可見，吡咯替尼在多線難治的HER2突變型NSCLC患者中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的療效。此外，它是首個在HER2擴(kuò)增型膽道、卵巢、子宮內(nèi)膜和唾液腺癌患者中產(chǎn)生持久反應(yīng)的TKI。

參考文獻(xiàn)：

1.Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial.

2.Pyrotinib plus capecitabine for HER2-positive, trastuzumab-resistant metastatic breast cancer: a pooled analysis of three randomized controlled trials.

Safety and efficacy of Pyrotinib in patients with NSCLC and other advanced solid tumors with activating HER2 alterations: A phase I basket trial.